Bilim insanları, neden az sayıda insanın COVID aşısı aldıktan sonra gizemli bir pıhtılaşma bozukluğu geliştirdiğini anlamaya çalışıyor.
Sıra dışı kan pıhtısı olan ikinci vaka hastaneye başvurduğunda, Dr. Phillip Nicolson bir şeylerin yanlış gittiğini anladı. Gençlerde kan pıhtıları nadiren ortaya çıkar ve kan pıhtıları ile endişe verici derecede düşük trombosit seviyelerini aynı anda görmek çok daha nadirdir.
Yine de Mart ayında bir hafta içinde, bu semptom çiftine sahip iki genç, Nicolson’ın hematoloji uzmanı olarak çalıştığı Birleşik Krallık, Birmingham’daki Queen Elizabeth Hastanesine geldi. Her ikisine de yakın zamanda Oxford-AstraZeneca COVID-19 aşısı yapılmıştı.
Nicolson bütün hafta sonu hastanede nöbetteydi ve Pazartesi günü dinlenmeyi sabırsızlıkla bekliyordu. Bunun yerine, kendini laboratuvarda üzerinde çalışabileceği numune toplamak için onay almak için koşuştururken buldu. İkinci hastanın başucuna vardığında, üçüncüsü hastaneye kabul edilmişti.
O hafta, Dr. Nicolson araştırmacıların şu anda aşı kaynaklı immün trombotik trombositopeni (VITT) diye adlandırdıkları, Oxford-AstraZeneca veya Johnson & Johnson (J&J) COVID-19 aşılarını olmuş çok az sayıda insanı etkileyen ancak hayati tehdit oluşturan gizemli duruma ilk tanık olan kişiler arasındaydı.
Şu anda VITT’nin Oxford-AstraZeneca aşısını alan 50 yaş altı 50.000 kişiden yaklaşık 1’inde meydana geldiği tahmin ediliyor. Diğer ülkelerdeki bu ve benzeri gözlemler, bazı yetkililerin bu aşıların dağıtımını geciktirmesine ve ardından sınırlamasına neden oldu.
Nicolson gibi araştırmacıların hararetli çalışmalarına rağmen, aşıları ve VITT’i birbirine bağlayan mekanizma hala belirsiz. Bir mekanizma oluşturmak, durumu önlemenin ve tedavi etmenin yollarını ortaya çıkarabilir ve gelecekteki aşıların tasarımını iyileştirebilir. Geçtiğimiz birkaç ay boyunca, araştırmacılar ipuçları topladı ve bir dizi hipotez geliştirdi.
Ancak bu olasılıklar üzerinde çalışmak göz korkutucu bir iş. Kanada, Hamilton’daki McMaster Üniversitesi’nde hematolog olan John Kelton, “Bir hipoteze sahip olabilirsiniz, ancak 100 bin kişi arasında sadece bir kişide görülen durumun nedeninin hangisi olduğunu nasıl bulacaksınız?” Gerçekten, gerçekten zor” diyor.
Pıhtılaşma Kavramları
Bazı hematologlar, özellikle de pıhtılaşma önleyici ilaç, heparine karşı nadir reaksiyon gösteren insanları tedavi etme deneyimine sahip olanlar, semptomların olağandışı kümelenmesi durumuna aşinaydı. HIT (Heparin İlişkili Trombositopeni) adı verilen bu sendrom, düşük trombosit sayıları ve bazen pıhtıların varlığı ile de görülüyor.
HIT, negatif yüklü bir molekül olan heparinin pıhtılaşmayı teşvik etmek için trombositler tarafından üretilen platelet faktör 4 (PF4) olarak adlandırılan pozitif yüklü bir proteine bağlanmasından kaynaklanıyor. Bazı insanlarda bağışıklık sistemi bu kompleksi yabancı olarak görür ve ona karşı antikorlar geliştirir.
Bu antikorlar ayrıca trombositlere bağlanıp onları aktive eder ve onları bir araya toplayıp pıhtılaşmayı tetikleyebilir. Pıhtılar önemli kan damarlarını tıkayabilir ve bazı tedaviler hayatta kalma şansını artırsa da durum ölümcül olabilir.
Dünya çapında sadece bir avuç laboratuvar HIT üzerinde çalışıyor ve bunu yapanlar VITT teşhisi konan az sayıdaki kişiden numune almak için çabalıyorlar. Araştırmacılar örnekleri analiz ettiğinde, bu gizemli pıhtılaşma reaksiyonuna sahip aşı alıcılarının da kendi PF4’lerine karşı antikor ürettiği açıkça görülüyordu. Ancak bu antikorları neyin tetiklediği konusunda kimsenin tahmini yoktu. Onlarca yıldır HIT üzerinde çalışan Kelton, VITT’li insanlardan değerli numuneler almak için beklemek zorunda kaldı ve ardından ekibi, farklı kalitedeki numuneleri gözden geçirmek zorunda kaldı. Bazı örnekler VITT’li kişilerin aldığı tedavilerle nedeniyle saflıklarını yitirmişti. “Pek çok örnek, bozulmamış olarak adlandıracağım şey değildi” diyor. “Bu insanlar olabildiğince hasta ve doktorlar kitapta hangi tedaviler varsa onlar üzerinde deniyor ve bu tedavilerin içerisinde her türlü kimyasal var.” Kelton, ekibinin aldığı örneklerin yaklaşık üçte ikisinde PF4 antikorlarının bulunmadığını, bu da hastaların VITT’ye sahip olmadığını, bunun yerine muhtemelen aşılarıyla ilgisi olmayan bir pıhtılaşma bozukluğu geliştirdiğini söylüyor.
Sonunda ekibi, VITT tedavisinden önce insanlardan alınan beş numuneye ulaşabildi. Araştırmacılar numunelerdeki antikorları tanımladıklarında, bazılarının heparin tarafından kullanılanla aynı bölgede PF4’e bağlandığını ve ayrıca trombositleri aktive edebildiklerini gösterdiler. Sonuçlar, aşıya bağlı sendromun arkasındaki mekanizmanın HIT’inkine benzer olduğunu gösterdi – ancak tetikleyici heparin yerine aşı gibi görünüyordu.
Şüpheli Maddeler
Aşıdaki bir şey veya vücudun buna tepkisi PF4’e bağlanıyor olmalı – ama ne? VITT, her ikisi de spike olarak adlandırılan bir koronavirüs proteinini kodlayan bir geni insan hücrelerine göndermek için bir “vektör” olarak devre dışı bırakılmış adenovirüsleri kullanan iki COVID-19 aşısı ile bağlantılıdır. Bir kez orada, gen tanımlanır ve protein yapılır. Bağışıklık sistemi ani artışları algılar ve ona karşı koronavirüs enfeksiyonuna karşı koruma için çok önemli olan antikorlar üretir.
Bazı araştırmacılar, çözeltide yüzen DNA parçacıkları veya virüsü büyütmek için kullanılan et suyundaki proteinler gibi üretim sürecinden kalan aşılardaki safsızlıkların, antikorlar tarafından hedeflenen kümeleri oluşturmak için PF4 ile etkileşime girdiğini öne sürdüler.
Diğerleri, suçlunun adenovirüsün kendisi olabileceğini düşünüyor. Önceki çalışma, adenovirüslerin trombositlere bağlanabildiğini ve farelerde bunların tükenmesini tetikleyebildiğini göstermiştir. Kanada, Kingston’daki Queen’s Üniversitesi’nde kan pıhtılaşması üzerine araştırma yapan ve çalışmanın başyazarı Maha Othman, daha uzun süre takip edildiklerinde bu farelerin de pıhtı geliştirmiş olabileceklerini söylüyor.
COVID-19 pandemisinden önce HIV ve Ebola gibi enfeksiyonlara karşı adenovirüs bazlı aşılar geliştiriliyordu, ancak henüz bu aşılar geniş popülasyonlarda kullanılmamıştı. Bu aşıların VITT benzeri bir durum ürettiğine dair herhangi bir rapor bulunmamaktadır; bununla birlikte, Oxford-AstraZeneca COVID-19 aşısını almış kadar çok insanda test edilmediler.
Phoenix, Arizona’daki Mayo Clinic’teki hematolog Mitesh Borad ve meslektaşları, Oxford-AstraZeneca aşısında kullanılan şempanze adenovirüsünün yapısını analiz ettiler ve güçlü bir negatif yüke sahip olduğunu belirlediler. Moleküler simülasyonlar, bu yükün, virüsün şeklinin özellikleriyle birleştiğinde, pozitif yüklü PF4 proteinine bağlanmasına izin verebileceğini öne sürüyor. Borad, eğer öyleyse, heparine verilen nadir reaksiyona çok benzer bir pıhtılaşma başlatabilir, ancak bunun gerçekleşip gerçekleşmeyeceğini henüz göreceğiz.
Adenovirüs suçlansa bile Borad, aşı geliştiricilerinin aşılarda adenovirüs kullanmayı bırakmasını savunmayacağını söylüyor. Bazı adenovirüsler, negatif yüklerini azaltmak için tasarlanabilir, diyor ve bazıları diğerlerinden daha az negatif yüklü, Johson&Johnson COVID-19 aşısında kullanılan Ad26 adenovirüsünün şempanze virüsü kadar fazla yükü olmadığını, bunun da J&J aşısı olan kişilerde VITT’nin neden daha az yaygın olduğunu açıklayabileceğini iddia ediyorlar. Ve şimdiye kadar, hem Ad26’yı hem de daha az negatif yükü olan Ad5 adlı başka bir adenovirüsü kullanan Sputnik V COVID-19 aşısı için VITT ile hiçbir bağlantı bildirilmedi, diye ekliyorlar.
Sonra spike proteinin kendisi var. Bir araştırma ekibi, VITT’li kişilerde PF4’e bağlanan antikorların, vücudun bağışıklık tepkisinin istenmeyen bir yan ürünü olup olmadığını merak etti. Ancak PF4 antikorlarının ona bağlanamadığını buldular, bu da viral proteine karşı bağışıklık tepkisinin bir parçası olmadıklarını düşündürdü.
Ancak Almanya’daki Frankfurt Goethe Üniversitesi’nden kanser araştırmacısı Rolf Marschalek ve meslektaşları, sivri uçları kodlayan RNA parçacıklarının insan hücrelerinde farklı şekillerde kesilip tekrar bir araya getirilebileceğini gösterdi; Ek varyantları olarak adlandırılan bu formlardan bazıları, kana giren ve daha sonra kan damarlarını oluşturan hücrelerin yüzeyine bağlanan sivri proteinler üretebilir. Orada, bazı SARS-CoV-2 enfeksiyonlarında da görülen ve ciddi şekilde etkilenen kişilerde pıhtı oluşumuna yol açabilen inflamatuar bir tepkiye neden olurlar.
Marschalek, J&J aşısında Oxford-AstraZeneca’ya kıyasla daha düşük pıhtı oranının, J&J aşısı tarafından üretilen spike versiyonunun, RNA’nın ek varyantları halinde işlenmesine izin veren bölgeleri çıkarmak için tasarlanmış olması olabileceğini söylüyor. Marschalek, bu fikir doğrulanırsa, Oxford-AstraZeneca aşısı ve diğer adenovirüs bazlı aşıların, spike versiyonlarının benzer şekilde tasarlanarak daha güvenli hale getirilebileceğini düşünüyor.
Oxford-AstraZeneca ve J&J aşılarının arkasındaki ekiplerin daha güvenli adenoviral vektörler geliştirmek için çalıştıklarına dair raporlar var ve Marschalek, şirketlerin adenoviral vektörleri tamamen terk etmelerine şaşıracağını söylüyor. Diğerleri de aynı fikirde. Othman, aşıların üretilme kolaylığına ve çoğu insan için aşıların güvenli olduğunu gösteren veri zenginliğine atıfta bulunarak, “Bence çok popülerler ve popüler kalacaklar” diyor. Onları terk etmek yerine, “onlara karşı bağışıklık tepkileri hakkında daha fazla çalışmalıyız” diyor.
Adenoviral aşıların güvenliğini etkileyen olası bir faktör, bunların nasıl uygulandıklarıdır. COVID-19 aşıları kas içine enjeksiyon olarak verilir, ancak iğne bir damarı delerse aşı doğrudan kan dolaşımına girebilir. Almanya, Münih Ludwig Maximilian Üniversitesi’nde kardiyolog olan Leo Nicolai ve meslektaşları, bir fare çalışmasında trombositlerin adenovirüs ile bir araya toplandığını ve Oxford-AstraZeneca aşısı kan damarlarına enjekte edildiğinde aktive olduğunu, ancak kasa enjekte edildiğinde bunun olmadığını buldu.
Nicolai, nadir durumlarda, adenovirüsün trombositlere bağlanabileceğini bulan daha önceki fare çalışmalarında yapıldığı gibi, bir aşının yanlışlıkla damara enjekte edilmesinin mümkün olduğunu söylüyor. Eğer öyleyse, birçok VITT vakası aşılayıcılardan, aşıyı uygulamak için pistonu gerçekten itmeden önce kanı kontrol etmek için şırınga ile enjeksiyon bölgesinden az miktarda sıvı çekmelerini isteyerek önlenebilir. Bu, bazı ülkelerde zaten standart bir uygulamadır ve Danimarka, bu uygulamayı COVID-19 aşı yönetimi için resmi yönergelerine ekledi.
Tedavileri iyileştirme
İngiltere’de yapılan bir araştırmaya göre, Mart ve Haziran 2021 arasında hastalık teşhisi konan 220 kişiden 49’unu öldüren VITT için hala daha iyi tedavilere ihtiyaç var. Şu anda doktorlar VITT’yi yüksek dozlarda heparin dışında anti-pıhtılaşma tedavileri vererek tedavi ediyor. Antikorlar, trombositler üzerindeki bağlanma bölgeleri için anti-PF4 antikorlarıyla rekabet eder ve trombositlerin kan pıhtılaşmasını teşvik etme yeteneğini azaltır. Kelton, “Umut, vücudun kafasını karıştırmaya çalışmak ve tehlikeli antikorları büyük bir normal antikor sisi içinde saklamaktır” diyor, ancak yine de “Bu çok, çok kör bir alet” diye ekliyor.
Nicolson, Birmingham’da daha spesifik yaklaşımlar geliştirmek için çalışıyor. Diğer koşullar için geliştirilen ilaçları tedavi amacıyla yeniden kullanıp kullanamayacağını görmek için VITT’li insanlardan alınan kan örneklerini testediyor. Özellikle, herhangi bir ilacın trombosit aktivasyonunu ve VITT’de pıhtılara yol açan olaylar dizisini önleyip önleyemeyeceğini görmek için trombositlerdeki bir proteine müdahale eden tedavilere odaklanıyor.
Ancak bu tedavilerin klinik bir denemesini başlatmaya hazır olsa bile, onları test edecek çok az insan var. Mart ayında ilk vakaları gördüğünden beri, Birleşik Krallık aşı politikasını değiştirdi ve şimdi Oxford-AstraZeneca aşısını yalnızca 40 yaş üstü insanlar için öneriyor. VITT, muhtemelen daha güçlü bağışıklık tepkileri nedeniyle genç aşı alıcılarında daha sık görülüyor.
Örneğin, mRNA aşılarına kıyasla nispeten ucuz ve yaygın olarak bulunabildiği göz önüne alındığında, diğer ülkelerin Oxford-AstraZeneca aşılarını yaşlı insanlara kısıtlama lüksüne sahip olup olmayacağı belirsiz. Şimdiye kadar, VITT öncelikle Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri’nde rapor edildi, ancak araştırmacılar bunun VITT hasatalığına duyarlılıktaki bölgesel farklılıkları mı yoksa potansiyel aşı yan etkileri hakkında veri toplayan raporlama sistemlerindeki farklılıkları mı yansıttığını henüz bilmiyorlar. Örneğin Tayland’da araştırmacılar Temmuz ayında 1,7 milyon doz Oxford-AstraZeneca aşısı uygulandıktan sonra hiçbir VITT vakası olmadığını bildirdiler.
Nicolson, hastanesine VITT ile sevk edilen insan sayısının büyük ölçüde azaldığını söylüyor: “Artık görmüyoruz, neredeyse tamamen durdu.”
Yazar: Heidi Ledford
https://www.nature.com/articles/d41586-021-02291-2
