COVID-19 Aşısı İkinci Dozu Sonrası İki Adolesanda Otopsi Histopatolojik Kardiyak Bulguları

İkinci Pfizer-BioNTech COVID-19 aşısı sonrası kalplerde görülen miyokardiyal hasar, tipik miyokarditten farklıdır ve katekolamin aracılı stres (toksik) kardiyomiyopatiye çok benzeyen bir görünüme sahiptir. Bu örneklerin tipik miyokardit olanlardan farklı olduğunu ve sitokin fırtınasının katekolaminlerle bilinen bir geri besleme döngüsüne sahip olduğunu anlamak, tarama ve tedaviyi yönlendirmeye yardımcı olabilir.

James R. Gill

Pfizer-BioNTech COVID-19 aşısının ikinci dozunu takiben adolesanlarda (özellikle genç erkeklerde) miyokardit bildirilmiştir (Kaynak 1-7). Bu vakalarda klinik olarak stabil hastalarda kardiyak biyopsiler nadiren yapıldığından, miyokardiyal patoloji net olarak aydınlatılamamıştır (Kaynak 8).  Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS‑CoV‑2) enfeksiyonuna bağlı ölümlerde otopside miyokardit nadiren teşhis edilir (9-10). Miyokardit insidansının düşük olmasına rağmen, BNT162b2 aşısının alınmasından sonra, özellikle genç erkek alıcılar arasında ikinci dozdan sonra insidansın arttığı gösterilmiştir (Kaynak 11). Ayrıca ikinci doz aşıdan  sonraki ilk hafta ana risk penceresi olarak bulunmuştur(Kaynak 11). Aşılamadan sonra miyokarditin klinik görünümü genellikle hafif olmuştur(Kaynak 11).

İkinci Pfizer-BioNTech COVID-19 dozunu aldıktan sonraki ilk hafta içinde ölen iki genç erkek çocuğunun mikroskobik miyokard bulgularını içeren otopsi sonuçlarını sunuyoruz. Mikroskobik bulgular tipik miyokarditte görülen değişiklikler değildir. Bu durum, katekolaminler ve sitokinler arasında bir geri besleme döngüsü olduğundan, aşırı bir inflamatuar yanıtla ortaya çıkabilen sitokin fırtınasının bir rolü olduğunu düşündürür (Kaynak 12).

MATERYALLER VE YÖNTEM

Connecticut Baş Tıbbi Denetçi Ofisi (OCME) ve Michigan Adli Bilimler ve Tıp Enstitüsü, kendi yetki alanlarındaki tüm beklenmedik ve doğal olmayan ölümleri araştırırlar: Connecticut ve Michigan’ın Alcona, Gladwin, Huron, Lapeer, Ogemaw ve Saginaw bölgeleri.

Genel, mikroskobik ve toksikolojik testler dahil olmak üzere standart adli otopsiler yapıldı. SARS-COV-2 nazal sürüntü testi, ters transkriptazpolimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) testi ile yapıldı.  Dokular, moleküler çalışmalar için Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri’nin (CDC) Gelişmekte Olan ve Zoonotik Enfeksiyon Hastalıkları Ulusal Merkezi’ne gönderildi. Invitae’nin aritmi ve kardiyomiyopati kapsamlı panelinde listelenen 100 genin dizi analizi ve silme/duplikasyon testi ile kardiyak moleküler testi yapıldı.

SONUÇLAR

Pfizer-BioNTech COVID-19 aşısının ikinci dozunu aldıktan 3 ve 4 gün sonra yatakta ölü bulunan iki genç erkek çocuğunun otopsi sonuçları sunulmaktadır (Tablo 1). Her iki çocuğun da canlandırma girişiminde bulunmadan evde öldüğü açıklandı. 

Adolesan A, baş ağrısı ve mide rahatsızlığından şikayetciydi, ancak aşıdan üç gün sonra daha iyi hissetti. Daha önce tıbbi sorun öyküsü ya da önceden covid enfekte öyküsü yoktu (Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu nedeniyle okul yılı boyunca reçeteli amfetamin/dekstroamfetamin aldı ancak aşı olduğunda kullanmıyordu). Adolesan B’nin hiçbir şikayeti, önceden sağlık sorunları veya önceden SARS-COV-2 enfeksiyonu yoktu. Çocukların hiçbiri ateş, göğüs ağrısı, çarpıntı veya nefes darlığından şikayet etmedi. Otopsilerde bir erkek çocukta obezite ve kalp bulguları dışında özellik yoktu (Şekil 1-7 ve Ek Şekil 1-4 [Ek dijital içerik makalenin sonunda bulunabilir]). Adolesan A’daki tek kardiyak bulgular arasında miyokardiyal fibrozis ve Adelosan B’de kardiyak hipertrofisi yer aldı. Döküntü veya lenfadenopati yoktu.

Sağ ve sol ventriküllerden kardiyak kesitler alındı (Adolesan A’da 12 bölüm ve Adolesan B’de 29 bölüm). Kardiyak iletim sistemleri incelenmedi.

TARTIŞMA

Miyokardit, izole olarak veya multiorgan/sistemik immün aracılı bozuklukların veya ekzojen/endojen maddelere verilen reaksiyonların bir parçası olarak ortaya çıkabilen miyokardın inflamatuar bir hastalığıdır (Kaynak 13). Etiyolojiler çeşitlidir ve bulaşıcı ve bulaşıcı olmayan nedenleri içerir. Bulaşıcı olmayan nedenler arasında immün/otoimmün (otoantijenler, immün aracılı hastalıklarla ilişki, alloantijenler ve alerjenler), ilaçlar/toksik maddeler (örn. aşırı duyarlılık veya doğrudan toksik etkiler) ve diğer nedenler (örn. radyasyon ve böcek sokmaları, yılan ısırıkları) vardır (Kaynak 13). Lenfositik miyokardit, tipik olarak mononükleer hücreler içeren inflamatuar bir miyokardiyal infiltrat ile karakterize edilen en yaygın histolojik alt tiptir. Akut/aktif fazlarda genellikle miyosit hasarı/nekrozu eşlik eder(Kaynak 13). Kriterler gelişiyor olsa da, Dallas Kriterleri “koroner arter hastalığı ile bağlantılı tipik iskemik hasar değil, komşu miyositlerin nekrozu ve/veya dejenerasyonu ile miyokardın inflamatuar infiltratlarını” gerektirir. (Kaynak 14-16).

Toksik miyokardit, çeşitli ilaçlar veya maddeler tarafından doğrudan miyokard hasarını içeren etiyolojik bir sınıflandırmadır (Kaynak 13,17,18). Değişken olmakla birlikte, histolojik özellikler iki ana paternden oluşur: sadece nekrotik/hasarlı miyosit odaklarının olduğu erken evre ve “miyokardit”in sonraki evresi. Toksik miyokardit genellikle katekolamin kaynaklı miyokard hasarının inflamatuar aşamalarını gösterir. Kalpteki katekolamin toksisitesi ilk olarak feokromositoma hastalarında tanımlanmıştır (Kaynak 19-21). Bu lezyonlar subaraknoid kanaması olan hastalarda, daha yakın zamanlarda, “beyin ölümünü” takiben “sempatik fırtına” sırasında katekolamin salınımına ikincil veya farmakolojik destek olarak uygulananlara ikincil olarak nörolojik kriterler tarafından ölü ilan edilen donör kalplerinde tarnımlanmıştır (Ek resimlere bakın) (Kaynak 22-23). Bu lezyonların geniş spektrumu, transplantasyon için uygun olmayan donör kalplerin rutin patoloji muayenesinde detaylı olarak incelenmiştir (Kaynak 22).

Her iki genç erkek de belirgin kardiyak semptomlar olmadan benzer klinik sunumlara sahipti. Histopatolojileri tipik bir miyokardit göstermiyordu. Bu durumlarda, komşu miyosit nekrozu ile birlikte lenfositik (veya dev hücreli) sızıntılar görülür. hipereozinofilik miyositler ve kasılma bantları gibi değişiklikler yoktur. Bu iki aşılama sonrası durumda, iltihaplanmadan farklı kasılma bantları ve hipereozinofilik miyosit alanları vardır. Bu yaralanma paterni, klinik olarak Takotsubo, toksik veya aşırı fiziksel, kimyasal veya bazen duygusal stres etkeni olan hastalarda gelişebilen geçici bir miyokard hasarı olan “stres” kardiyomiyopatisi teşhis edilen hastaların miyokardında görülene benzerdir(Kaynak 24-31). Stres kardiyomiyopatisi, koroner arter hastalığı veya spazm yokluğunda yüksek katekolamin durumlarında görülen katekolamin aracılı bir iskemik süreçtir (Kaynak 17,31). Ayrıca “nörojenik miyokard hasarı” ve “kırık kalp sendromu” olarak da adlandırılmıştır (Kaynak 18,24-36). Katekolaminlerdeki dalgalanmaların birkaç tetikleyicisi olabilir (savaş/kaç tepkisi, adrenal patoloji vb.). Stres kardiyomiyopatisinde katekolamin aracılı bayıltma için önerilen mekanizmalar arasında epikardiyal spazm, mikrovasküler disfonksiyon, midventriküler veya çıkış yolu obstrüksiyonu ile hiperdinamik kontraktilite ve katekolaminlerin kardiyomiyositler üzerindeki doğrudan etkileri yer alır (Kaynak 33).

Katekolamin aracılı miyokardiyal sersemletme, yüksek katekolaminler, siklik adenosin monofosfat (AMP) aracılı kalsiyum aşırı yüklenmesi yoluyla miyositlerin canlılığını azalttığından, doğrudan miyosit hasarına bağlı olabilir. Katekolaminler ayrıca, sodyum ve kalsiyum taşıyıcılarına müdahale edebilen, muhtemelen artan transsarkolemmal kalsiyum akışı ve hücresel kalsiyum aşırı yüklenmesi yoluyla miyosit disfonksiyonuna neden olabilen, oksijenden türetilen serbest radikallerin potansiyel bir kaynağıdır (Kaynak 37). Histolojik olarak, katekolamin etkileri, hiperkontrakte sarkomerler, yoğun eozinofilik transvers bantlar ve enfarktüs ile görülen polimorfonükleer inflamasyondan farklı interstisyel mononükleer inflamatuar yanıt ile karakterize edilen kasılma bandı nekrozu ile ilişkilendirilmiştir. Ek olarak, mononükleer hücreler miyosit nekrozuna neden olmazlar; belirgin, ayrı bir dağıtım vardır(Kaynak 37).

Bu iki erkek çocukta görülen akut kardiyak değişikliklerin kardiyomiyositlerde epinefrin aracılı etkilerin sonucu olduğundan şüpheleniyoruz. Bu oluşumlar genellikle olumlu bir prognoza sahiptir, ancak bazı hastalar miyokardiyal bulguların altta yatan (kalp dışı) nedeninden (örn., subaraknoid kanama ile) ölebilir. Histolojik olarak, düzensiz hipereozinofilik miyositler, kasılma bantları ve pıhtılaştırıcı miyositoliz, yamalı ve rastgele bir model ve bir nötrofilik/mononükleer hücre infiltratı görülür. Daha uzun sağkalım ile global miyokard iskemisi gelişebilir (Kaynak 37).  Bu aşı sonrası reaksiyon, aşırı coşkulu bir bağışıklık tepkisini temsil edebilir ve miyokardiyal hasara, SARS-COV-2 ve multisistem inflamatuar sendrom (MIS-C) sitokin fırtınalarında tarif edilene benzer bağışıklık mekanizmaları aracılık eder (Kaynak 38).

MIS-C, SARSCoV-2’ye maruz kalmanın ardından kalıcı ateş ve aşırı inflamasyon ile kendini gösteren, nadir görülen bir sistemik hastalıktır. Etkilenen çocukların kalıcı ateşi vardır ve ishal veya kusma ile birlikte akut karın ağrısı, kas ağrısı/halsizlik ve hipotansiyon olabilir. Bildirilen diğer semptomlar arasında döküntüler, genişlemiş lenf düğümleri ve şişlik bulunur.

Ayırıcı tanıda bir aşırı duyarlılık reaksiyonu vardır, ancak eozinofillerin seyrekliği/eksikliği olağandışı olacaktır. Bir hipersensitivite reaksiyonunun ortak paydası, majör inflamatuar bileşen olabilen veya lenfositler, makrofajlar, plazma hücreleri, zayıf oluşturulmuş mikrogranülomlar ve dev hücrelerle karışık inflamasyonun karmaşık bir resminin parçası olabilen eozinofilik infiltrattır.  (Kaynak 39). 69 aşırı duyarlılık miyokarditi vakasının otopsi çalışması, sızıntıların dağılımı ve sızıntıların kapsamı ve bileşimi dahil olmak üzere histolojik bulguların spektrumunu inceledi (Kaynak 40). Aşırı duyarlılık miyokarditinin “eozinofillerin varlığı, doğal ayrılma düzlemleri boyunca karışık bir lenfohistiyositik infiltrat ve infiltrat alanlarında fibrozis veya granülasyon dokusunun yokluğu ile tanımlandığını” bildirdiler(Kaynak 40). Moleküler bir araştırmaya rağmen, Vaka A’nın durumundaki fibrozisin etiyolojisi belirsizdir. Bu sürecin ilk olarak ilk aşı dozuyla başladığı ve başlangıçtaki miyokardiyal etkilerin zamanla düzeldiği ve iyileştiği düşünülebilir. İkinci doz işlemi süreci yeniden başlatmış olabilir. Vaka A’daki yara izi, aşı dozları arasındaki üç haftalık süreden daha düzenli görünse de, birkaç hafta sonra bir miktar yara izi/tamir beklenebilir. Ayrıca, durumlardan sadece birinde görülmüştür. Fibrozisin aritmojenik kardiyomiyopatiyi temsil etmesi olasıdır. Ne yazık ki, kardiyak moleküler testler belirsizdi.

Fibrozisin etiyolojisinden bağımsız olarak, skarlaşmanın boyutu kendi başına potansiyel olarak aritmojeniktir ve akut aşı sonrası miyokard hasarına katkıda bulunan bir faktör olabilir. Benzer şekilde,Vaka B’deki kardiyak hipertrofi, kalbi bir aritmiye daha duyarlı hale getirmiş olabilir. Buradaki kilit nokta, bu çocuklar resüsitasyon olmaksızın aniden ve beklenmedik bir şekilde uykularında öldüklerinden, eğer aritmi miyokardiyal skardan (Adolesan A) veya kardiyomegaliden (Adolesan B) dolayı olsaydı, o zaman fulminan, global miyokard hasarı olmazdı. Bu iki klinik öykü, akut miyokard hasarının etiyolojisini, ikincil bir agonal veya resüsitatif artefakt değil, birincil bir faktör olarak desteklemektedir. Yakın zamanda SARS COV-2 mRNA aşılarını takiben histolojik olarak (biri otopside ve diğeri biyopsi ile) “miyokardit” teşhisi konan iki yetişkin (42 ve 45 yaşlarında) rapor edilmiştir (Kaynak 41). Biri ilk Pfizer-BioNTech COVID 19 aşı dozunu aldıktan 10 gün sonra, diğeri ise ikinci mRNA-1273 (Moderna) dozunu aldıktan 14 gün sonra meydana geldi. Histolojik olarak, her ikisi de “karışık inflamatuar infiltrasyonla ilişkili multifokal kardiyomiyosit hasarı” olan “fulminan” miyokardit olarak tanımlandı. Enflamatuar infiltrat ile ilişkili miyosit nekroz alanlarına ek olarak, fotomikrograflar, bulgularımıza benzer şekilde enflamasyondan farklı iskemik değişiklikleri gösterir.

Sitokin fırtınası, aşırı ve kontrolsüz bir inflamatuar yanıtla tanımlanmıştır ve katekolaminler ile sitokinler arasında bir geri besleme döngüsü vardır. (Kaynak 12). Klinik komplikasyonlar kardiyak bozulma, solunum sıkıntısı ve hiper pıhtılaşmayı içerebilir (Kaynak 42). Bu aşı sonrası kalplerde görülen miyokard hasarı, katekolamin aracılı stres kardiyomiyopatisi ve sitokin salınım sendromu ile ilişkili “miyokardit” dahil olmak üzere ciddi SARS-COV-2 enfeksiyonu ile benzer histolojik görünüme sahiptir (Kaynak 38). Örneklerin tipik miyokarditten farklı olduğunun ve sitokin fırtınasının katekolaminlerle bilinen bir geri besleme döngüsüne sahip olduğunun kabul edilmesi, tarama, tanı ve tedaviyi yönlendirmeye yardımcı olabilir.

Tablo 1. Klinik ve Otopsi bulgularının özeti

Hasta	Kalp Brüt	Mikroskopik ve Moleküler
Adolesan A, BMI=21. Dikkat eksikliği/hiperaktivite sendrom.	280 gr, normal	Histiyositler, yetersiz lenfositler ve nadiren eozinofillerden oluşan ağırlıklı olarak nötrofillerden oluşan bir perivasküler inflamasyon paterni olan, pıhtılaşma bantları ve pıhtılaşma bantları alanlarıyla birlikte global miyokard hasarı vardı (Şekil 1-4, Ek Şekil 1-2). Bazı bölümlerde miyokardiyal yaralanma ağırlıklı olarak subepikardiyal iken, diğer bölümlerde yamalı ve transmural idi. Arka duvarda yağ değişimi olmadan subepikardiyal/transmural fibröz skar mevcuttu. Akut veya organize trombüs yoktu. Genel yaralanma paterni, kasılma bantları ve nötrofilik/histiyositik infiltrat içeren “stres kardiyomiyopatisi” ile uyumluydu. CDC tarafından kalp ve akciğer üzerinde gerçekleştirilen PCR doku testi, SARSCoV-2 enfeksiyonuna dair hiçbir moleküler kanıt bulamadı. Ölüm sonrası kan üzerinde yapılan moleküler testler, önemi belirsiz iki varyant tespit etti: DOLK (c.1257C>G (p.Ile419Met) heterozigot) ve MAP2K2 (c.581-3C>T (Intronic) heterozigot).
Adolesab B, BMI=30, obezite	520 gram biventriküler dilatasyon ve belirgin pulmoner ödem (kombine akciğer ağırlığı=1481 gram).	Yukarıda görülene benzer global miyokard hasarı vardı, ancak daha yaygın transmural iskemik değişiklikler ve daha fazla interstisyel inflamasyon, yine histiyositler ve yetersiz lenfositler ile baskın bir nötrofil bileşeni vardı (Şekil 5-7, Ek Şekil 3-4). Birkaç kesitte transmural, birleşik hipereozinofilik miyosit alanları, herhangi bir enflamasyon dışında konfluent kasılma bantları alanları ve bazı histiyositlerle birlikte florid nötrofilik enflamasyon vardı. Bu olguda subepikardiyal yaralanma dağılımı görülmedi. Akut veya organize trombüs yoktu. CDC tarafından kalp ve akciğer üzerinde gerçekleştirilen PCR doku testi, SARS-CoV-2 enfeksiyonuna dair hiçbir moleküler kanıt bulamadı.

Kısaltmalar: BMI, vücut kitle indeksi; CDC, Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri; PCR, polimeraz zincirleme reaksiyonu.

—

Kaynakça

1. Wise J. Covid-19: Should we be worried about reports of myocarditis and pericarditis after mRNA vaccines? BMJ. 2021;373:n1635.
2. Shay DK, Shimabukuro TT, DeStefano F. Myocarditis Occurring After Immunization With mRNA-Based COVID-19 Vaccines. JAMA Cardiol. 2021;6(10):1115-1117.
3. Gargano JW, Wallace M, Hadler SC, et al. Use of mRNA COVID-19 Vaccine After Reports of Myocarditis Among Vaccine Recipients: Update from the Advisory Committee on Immunization Practices – United States, June 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(27):977-982.
4. Rosner CM, Genovese L, Tehrani BN, et al. Myocarditis Temporally Associated With COVID-19 Vaccination. Circulation. 2021;144(6):502-505.
5. Navar AM, McNally E, Yancy CW, O’Gara PT, Bonow RO. Temporal Associations Between Immunization With the COVID-19 mRNA Vaccines and Myocarditis: The Vaccine Safety Surveillance System Is Working. JAMA Cardiol. 2021;6(10):1117-1118.
6. Muthukumar A, Narasimhan M, Li QZ, et al. In-Depth Evaluation of a Case of Presumed Myocarditis After the Second Dose of COVID-19 mRNA Vaccine. Circulation. 2021;144(6):487-498.
7. Montgomery J, Ryan M, Engler R, et al. Myocarditis Following Immunization With mRNA COVID-19 Vaccines in Members of the US Military. JAMA Cardiol. 2021;6(10):1202-1206.
8. Marshall M, Ferguson ID, Lewis P, et al. Symptomatic Acute Myocarditis in 7 Adolescents After Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccination. Pediatrics. 2021;148(3). 11
9. Halushka MK, Vander Heide RS. Myocarditis is rare in COVID-19 autopsies: cardiovascular findings across 277 postmortem examinations. Cardiovasc Pathol. 2021;50:107300.
10. Fox SE, Falgout L, Vander Heide RS. COVID-19 myocarditis: quantitative analysis of the inflammatory infiltrate and a proposed mechanism. Cardiovasc Pathol. 2021;54:107361.
11. Mevorach D, Anis E, Cedar N, et al. Myocarditis after BNT162b2 mRNA Vaccine against Covid-19 in Israel. N Engl J Med. 2021;385(23):2140-2149.
12. Staedtke V, Bai RY, Kim K, et al. Disruption of a self-amplifying catecholamine loop reduces cytokine release syndrome. Nature. 2018;564(7735):273-277.
13. Leone O, Pieroni M, Rapezzi C, Olivotto I. The spectrum of myocarditis: from pathology to the clinics. Virchows Arch. 2019;475(3):279-301.
14. Aretz HT. Myocarditis: the Dallas criteria. Hum Pathol. 1987;18(6):619-624.
15. Baughman KL. Diagnosis of myocarditis: death of Dallas criteria. Circulation. 2006;113(4):593-595.
16. Basso C, Calabrese F, Angelini A, Carturan E, Thiene G. Classification and histological, immunohistochemical, and molecular diagnosis of inflammatory myocardial disease. Heart failure reviews. 2013;18(6):673-681.
17. Cebelin M, Hirsch C. Human stress cardiomyopathy: Myocardial lesions in victims of homicidal assaults without internal injuries. Hum Pathol. 1980;11 (2):123-132.
18. Berman M, Ali A, Ashley E, et al. Is stress cardiomyopathy the underlying cause of ventricular dysfunction associated with brain death? J Heart Lung Transplant. 2010;29(9):957-965
19. Wang AR, Dean SA, Grebe SK, Hood IC. Fatal Catecholamine-Induced Cardiotoxicity Associated with Pheochromocytoma: Report of a Postpartum Case and Review of the Literature. Acad Forensic Pathol. 2016;6(2):315-324.
20. Frustaci A, Loperfido F, Gentiloni N, Caldarulo M, Morgante E, Russo MA. Catecholamine-induced cardiomyopathy in multiple endocrine neoplasia. A histologic, ultrastructural, and biochemical study. Chest. 1991;99(2):382-385.
21. Van Vliet PD, Burchell HB, Titus JL. Focal Myocarditis Associated with Pheochromocytoma. N Engl J Med. 1966;274(20):1102-1108.
22. Leone O, Angelini A, Bruneval P, Potena L. The Pathology of Cardiac Transplantation: A clinical and pathological perspective. Springer; 2016.
23. Pine DS, Tierney L, Jr. Clinical problem-solving. A stressful interaction. N Engl J Med. 1996;334(23):1530-1534.
24. Lindsay J, Paixao A, Chao T, Pichard AD. Pathogenesis of the Takotsubo syndrome: a unifying hypothesis. Am J Cardiol. 2010;106(9):1360-1363.
25. Indorato F, Bartoloni G. Post-mortem Takotsubo cardiomyopathy diagnosis: the challenge is open! Forensic Sci Med Pathol. 2016;12(2):227-228.
26. Angelini P. Do pathologists agree on how to diagnose takotsubo cardiomyopathy? Forensic Sci Med Pathol. 2016;12(2):226.
27. Indorato F, Akashi YJ, Rossitto C, Raffino C, Bartoloni G. Takotsubo cardiomyopathy associated with rupture of the left ventricular apex: assessment of histopathological features of a fatal case and literature review. Forensic Sci Med Pathol. 2015;11(4):577- 583.
28. Tran K, Milne N, Duhig E, Altman M. Inverted Takotsubo cardiomyopathy– clinicopathologic correlation. Am J Forensic Med Pathol. 2013;34(3):217-221.
29. Savall F, Dedouit F, Telmon N, Rouge D. Takotsubo cardiomyopathy in a jeweler following a hold-up: forensic considerations. J Forensic Sci. 2013;58(6):1648-1650.
30. Toni C, Iannaccone F, Chella P, Basolo F, Pucci A. Sudden death in a case of recurrent Takotsubo syndrome. Forensic Sci Med Pathol. 2019;15(4):595-597.
31. Akashi YJ, Goldstein DS, Barbaro G, Ueyama T. Takotsubo cardiomyopathy: a new form of acute, reversible heart failure. Circulation. 2008;118(25):2754-2762.
32. Assuncao LA, Grams AC, Ribeiro CS, Magalhaes T. “Broken heart” syndrome in an elder abuse case: forensic considerations from the case. Forensic Sci Med Pathol. 2011;7(2):217-221.
33. Lyon AR, Rees PS, Prasad S, Poole-Wilson PA, Harding SE. Stress (Takotsubo) cardiomyopathy–a novel pathophysiological hypothesis to explain catecholamineinduced acute myocardial stunning. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5(1):22-29.
34. Boland TA, Lee VH, Bleck TP. Stress-induced cardiomyopathy. Crit Care Med. 2015;43(3):686-693.
35. Akashi YJ, Nef HM, Mollmann H, Ueyama T. Stress cardiomyopathy. Annu Rev Med. 2010;61:271-286.
36. Sacha J, Maselko J, Wester A, Szudrowicz Z, Pluta W. Left Ventricular Apical Rupture Caused by Takotsubo Cardiomyopathy–Comprehensive Pathological Heart Investigation. Circ J. 2007;71:982-985. 37. Wittstein IS, Thiemann DR, Lima JA, et al. Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress. N Engl J Med. 2005;352(6):539-548.
37. Gubbi S, Nazari MA, Taieb D, Klubo-Gwiezdzinska J, Pacak K. Catecholamine physiology and its implications in patients with COVID-19. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(12):978-986.
38. Al Ali AM, Straatman LP, Allard MF, Ignaszewski AP. Eosinophilic myocarditis: case series and review of literature. Can J Cardiol. 2006;22(14):1233-1237.
39. Burke AP, Saenger J, Mullick F, Virmani R. Hypersensitivity myocarditis. Arch Pathol Lab Med. 1991;115(8):764-769.
40. Verma AK, Lavine KJ, Lin CY. Myocarditis after Covid-19 mRNA Vaccination. N Engl J Med. 2021;385(14):1332-1334.
41. Aronoff SC, Hall A, Del Vecchio MT. The Natural History of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2-Related Multisystem Inflammatory Syndrome in Children: A Systematic Review. J Pediatric Infect Dis Soc. 2020;9(6):746-751.